项目文章 | 吃米饭也能控血糖？高抗性淀粉水稻，轻松改善糖尿病代谢紊乱
文章题目：Resistant starch-enriched rice varieties improve glucose homeostasis in diabetic mice via modulation of the intestine-liver-pancreas axis
文章主题：富含抗性淀粉的水稻品种通过调控肠‑肝‑胰腺轴改善糖尿病小鼠的糖稳态
发表期刊：npj science of food
影响因子：9.7
组学技术：扩增子+短链脂肪酸靶向代谢组
研究团队：广东省农业科学院蚕业与农产品加工研究所 张名位研究员和邓媛元研究员
研究背景
糖尿病是全球高发的慢性代谢疾病，餐后血糖平稳控制是其防治关键；大米作为主食普遍快消化淀粉占比高，易升高餐后血糖，而抗性淀粉可通过肠道发酵调节激素与菌群，有益于糖代谢，但普通水稻天然抗性淀粉含量很低；尽管已有研究证实抗性淀粉稻米具备降糖潜力，但抗性淀粉含量相近的不同水稻品种之间，改善糖尿病的功效与潜在机制尚不明确，因此本研究以两种高抗性淀粉水稻和普通大米开展动物实验，探究不同品种对II型糖尿病小鼠糖稳态的作用及其分子机制。
研究思路
研究内容 高抗性淀粉水稻对小鼠体重、血糖及血清指标的影响
与正常对照组相比，糖尿病模型小鼠体重升高，空腹血糖、餐后血糖以及血清 TG、TC、LDL‑C 水平显著上升；饲喂高抗性淀粉水稻 YYT、KTD 能够抑制模型小鼠的体重增长，降低空腹血糖，减小葡萄糖耐受曲线下面积，改善餐后高血糖，同时有效调节血脂，降低 TG、TC、LDL‑C 并升高 HDL‑C，其中 KTD 降血脂效果优于 YYT；普通大米 MXZ 虽也有一定干预效果，但整体改善作用弱于两种高抗性淀粉水稻。
图1. 不同处理组小鼠的血糖与血脂水平。 A. 体重；B. 空腹血糖；C. 口服葡萄糖耐量；D. 糖耐量曲线下面积；E. 甘油三酯（TG）；F. 总胆固醇（TC）；G. 高密度脂蛋白胆固醇（HDL‑c）；H. 低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑c） 高抗性淀粉水稻对胰腺组织的保护作用
通过胰腺组织病理学观察、血清胰岛素检测、HOMA‑IR 胰岛素抵抗指数及 GLUT2 蛋白表达测定，探究高抗性淀粉水稻对 2 型糖尿病小鼠胰腺的保护效果；糖尿病模型小鼠胰岛结构破损、出现空泡变性，伴随高胰岛素血症与严重胰岛素抵抗，胰岛 GLUT2 蛋白表达上调；经 YYT、KTD 大米干预后，小鼠胰腺胰岛损伤得到明显缓解，血清胰岛素水平下降，HOMA‑IR 显著降低，GLUT2 蛋白表达下调，胰岛素敏感性改善，其中 KTD 修复胰岛损伤、改善胰岛素抵抗的效果最优，MXZ 也具备一定保护作用但效果不及两种高抗性淀粉水稻。
图2. 不同处理组小鼠胰腺组织的变化。 A. 胰腺组织形态；B. 血清胰岛素浓度；C. 胰岛素抵抗指数（HOMA‑IR）；D. 葡萄糖转运蛋白 2（GLUT2）表达水平。 高抗性淀粉水稻对肝脏组织形态的影响 通过肝脏组织切片染色观察各组小鼠肝脏病理形态变化，结果显示糖尿病模型小鼠肝细胞出现脂肪空泡堆积、肝组织结构紊乱；经高抗性淀粉水稻 YYT 与 KTD 干预后，小鼠肝脏脂质沉积明显减轻，肝细胞形态得到修复，肝脂肪变性得到有效改善，其中 KTD 干预效果更佳，而普通大米 MXZ 对肝脏损伤的缓解作用有限。 高抗性淀粉水稻对肝糖原水平的影响 与正常对照组相比，2 型糖尿病模型小鼠肝糖原含量显著降低、肝细胞糖原染色浅淡且伴有大量脂肪空泡；经高抗性淀粉水稻 YYT、KTD 以及普通大米 MXZ 干预后，小鼠肝糖原染色加深，糖原含量显著回升，其中 YYT、KTD 提升效果突出，说明抗性淀粉能够促进肝糖原合成，提高葡萄糖利用率，进而改善小鼠糖代谢紊乱。 高抗性淀粉水稻对磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖‑6‑磷酸酶（G6Pase）含量的影响 糖尿病模型小鼠肝脏内糖异生关键酶 PEPCK 与 G6Pase 含量显著升高，肝脏糖异生作用增强；饲喂高抗性淀粉水稻 YYT、KTD 可明显降低两种酶的水平，抑制肝脏过度糖异生，减少内源性葡萄糖生成，而普通大米 MXZ 的下调效果有限，提示高抗性淀粉水稻可通过调控肝脏糖异生通路改善小鼠高血糖状态。 高抗性淀粉水稻对磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖‑6‑磷酸酶（G6Pase）含量的影响
PEPCK 与 G6Pase 是调控血浆葡萄糖含量的关键糖异生酶，在维持血糖稳态与机体能量供给中发挥重要作用。与 NC 组相比，MC 组小鼠 PEPCK、G6Pase 水平显著升高。MXZ 对 G6Pase 含量无明显影响，但可降低 PEPCK 含量；饲喂 YYT 和 KTD 后，模型小鼠 PEPCK 与 G6Pase 水平回落至正常对照组水平，说明 YYT、KTD 可通过抑制糖原分解减少糖异生，缓解糖尿病症状。已有研究同样表明，抗性淀粉（RS）能够显著下调肝脏 PEPCK 与 G6Pase 的表达，进而抑制糖异生、降低血糖。
图3. 不同处理组小鼠肝脏组织的变化。 A. 肝脏组织形态；B. 肝糖原分布；C. 肝糖原含量；D. 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）浓度；E. 葡萄糖‑6‑磷酸酶（G6Pase）浓度。 高抗性淀粉水稻对肝功能相关标志基因及蛋白表达的影响 与正常对照组相比，糖尿病模型小鼠肝脏炎症、脂代谢及肝功能相关标志基因与蛋白表达水平发生异常改变；经高抗性淀粉水稻 YYT、KTD 干预后，可显著回调肝功能损伤相关因子的表达，减轻肝脏炎症与脂质代谢紊乱，改善糖尿病诱导的肝脏损伤，且效果优于普通大米 MXZ，提示高抗性淀粉水稻可通过调控肝功能相关基因和蛋白的表达水平发挥肝脏保护作用。 图4. 不同处理组小鼠肝糖原代谢相关功能蛋白与基因的表达水平 高抗性淀粉水稻对结肠组织形态及黏液细胞含量的影响
与正常对照组相比，2 型糖尿病模型小鼠结肠黏膜结构受损，杯状黏液细胞数量减少；经高抗性淀粉水稻 YYT、KTD 干预后，小鼠结肠黏膜形态得到明显修复，黏液细胞数量回升，肠道屏障损伤得到改善，且干预效果优于普通大米 MXZ，表明高抗性淀粉水稻能够保护结肠组织形态、增加黏液细胞含量，进而维护糖尿病小鼠肠道屏障健康。
图5. 不同处理组小鼠结肠组织的变化 A. 黏膜组织形态；B、C. 小鼠结肠黏液细胞含量。 高抗性淀粉水稻对肠道屏障功能、炎症及激素稳态相关标志基因与蛋白表达的影响 与正常对照组相比，糖尿病模型小鼠肠道紧密连接相关基因和蛋白表达下调，肠道炎症因子水平升高，肠道激素分泌紊乱；经高抗性淀粉水稻 YYT、KTD 干预后，可上调紧密连接蛋白的表达，降低促炎因子水平，改善肠道激素分泌失衡，修复受损的肠道屏障并减轻肠道炎症反应，其效果优于普通大米 MXZ，提示高抗性淀粉水稻可通过调控肠道屏障‑炎症‑内分泌相关因子的表达，发挥肠道保护作用。 图6. 不同处理组小鼠结肠屏障功能相关蛋白与基因的表达水平 A、C. 紧密连接蛋白‑1（ZO‑1）；B、D. 闭合蛋白（Occludin）；E. 钠‑葡萄糖协同转运蛋白 1（SGLT1）；F. 半胱天冬酶‑1（Caspase‑1）；G. 凋亡相关斑点样蛋白（ASC）；H G. 蛋白偶联受体 43（GPR43）；I. 酪酪肽（PYY）；J. 胰高血糖素样肽‑1（GLP‑1）。 高抗性淀粉水稻对小鼠肠道菌群多样性的影响
与正常对照组相比，糖尿病模型小鼠肠道菌群 α、β 多样性发生明显改变，菌群结构失调；饲喂高抗性淀粉水稻 YYT、KTD 干预后能够回调小鼠肠道菌群多样性，重塑肠道菌群组成，改善糖尿病引发的肠道微生态紊乱，调控效果优于普通大米 MXZ，说明高抗性淀粉水稻可通过调节肠道菌群多样性，维持肠道微生态平衡，进而发挥降糖护肠的作用。
图7. 不同处理组小鼠肠道菌群多样性 A. Shannon 指数；B. Sobs 指数；C. Ace 指数；D. 主坐标分析（PCoA）；E. OTU 丰度分布韦恩图；F. LEfSe分析。 高抗性淀粉水稻对小鼠短链脂肪酸（SCFA）水平的影响
与正常对照组相比，糖尿病模型小鼠结肠内短链脂肪酸含量显著下降；经高抗性淀粉水稻 YYT、KTD 干预后，乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸水平明显升高，优于普通大米 MXZ 组，提示高抗性淀粉水稻可作为肠道菌群发酵底物促进短链脂肪酸生成，进而改善肠道微环境，发挥降糖及肠道保护作用。
图8. 不同处理组小鼠粪便中短链脂肪酸含量 A. 乙酸浓度；B. 丙酸浓度；C. 丁酸浓度；D. 总短链脂肪酸浓度。 研究结论
本研究结果表明，高抗性淀粉水稻（RSRR）可通过多种机制实现血糖调控，发挥保护胰腺与肝脏、修复肠道屏障、调节肠道菌群的作用。具体而言，高抗性淀粉水稻能够有效降低糖尿病小鼠的空腹血糖与血脂水平，并减缓餐后血糖应答；减轻胰腺损伤，降低血清胰岛素含量，下调葡萄糖转运蛋白 2（GLUT2）的表达，进而改善胰岛素抵抗；同时还可缓解肝脏脂肪变性。通过调控 AMPK‑FoxO1‑PEPCK‑G6Pase 通路，高抗性淀粉水稻能够抑制肝脏糖异生。在结肠组织中，高抗性淀粉水稻可减轻黏膜损伤、增加黏液细胞数量、上调 ZO‑1 与 Occludin 蛋白表达、下调 SGLT1 表达，以此修复肠道屏障功能。此外，高抗性淀粉水稻可激活 GPR43 表达，抑制炎症相关因子 Caspase‑1、ASC 的表达，并促进肠道激素 PYY、GLP‑1 分泌。同时，该水稻能够提升有益菌丰度、促进短链脂肪酸（SCFAs）生成，优化肠道菌群组成。以上结果证实，不同高抗性淀粉水稻可通过调控**肠‑肝‑胰腺轴**改善糖尿病小鼠症状，但作用效果与调控机制存在差异，其中 KTD 干预效果最为显著。本研究结果可为开发以高抗性淀粉水稻为基础的新型糖尿病膳食干预产品提供理论依据。
图9. 高抗性淀粉水稻改善糖尿病小鼠糖代谢的调控机制。高抗性淀粉水稻可通过调控肠‑肝‑胰腺轴改善糖尿病小鼠的血糖稳态，该调控过程包括调节肠道菌群、修复肠道屏障以及保护肝脏和胰腺。