成功案例 | 单细胞 + 临床验证：VEGF 信号驱动安罗替尼耐药与免疫抑制
文章题目：scRNA‑seq reveals that VEGF signaling mediates the response to neoadjuvant anlotinib combined with PD‑1 blockade therapy in non‑small cell lung cancer 文章主题：scRNA‑seq 揭示 VEGF 信号通路介导非小细胞肺癌对新辅助安罗替尼联合PD-1阻断治疗的应答 发表期刊：Journal of Translational Medicine 组学技术：单细胞RNA测序 近年来，新辅助免疫治疗已成为驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗手段，可显著改善患者预后，但单药疗效有限，仍有大量患者无法获益。安罗替尼作为多靶点抗血管生成药物，通过抑制VEGF 通路重塑肿瘤微环境、增强免疫治疗效果，与PD‑1 抑制剂联合展现出良好协同潜力。多项临床试验证实，安罗替尼联合 PD‑1 阻断在晚期 NSCLC 中疗效确切、安全性良好，然而部分患者仍出现原发或继发耐药，具体分子机制尚不明确。为揭示该联合治疗的耐药机制并寻找疗效预测标志物，本研究采用单细胞 RNA 测序（scRNA‑seq）技术，系统解析新辅助联合治疗前后 NSCLC 肿瘤微环境中免疫细胞、基质细胞及肿瘤细胞的动态变化，重点探索VEGF 信号通路在治疗应答与耐药中的关键作用，为优化联合治疗策略、实现精准免疫治疗提供理论依据。
本研究通过构建NSCLC患者接受安罗替尼联合PD-1阻断剂新辅助治疗后的单细胞转录组图谱，发现VEGF信号通路依赖的内皮细胞和上皮细胞的动态变化，在安罗替尼耐药和免疫抑制表型的形成中发挥关键作用；其中，Non-MPR患者体内肿瘤相关巨噬细胞通过VEGF信号刺激内皮细胞，内皮细胞通过转录因子ZEB1上调FLT1（VEGFR）表达以应对安罗替尼，而肿瘤细胞中PLA2G4A（cPLA2）的高表达与Tregs浸润及不良预后密切相关，提示靶向VEGF通路或PLA2G4A可能逆转耐药、增强联合治疗效果。
图1. 新辅助治疗非小细胞肺癌样本的单细胞 RNA 测序分析 图2. T细胞向调节性T细胞（Tregs）转化提示病理缓解不良 图3. PAX5⁺记忆 B 细胞与 CD4⁺T 细胞间的正向反馈增强抗肿瘤免疫 图4. 肿瘤相关巨噬细胞作为细胞通讯枢纽削弱治疗效果 图5. 内皮细胞可能通过 ZEB1 调控 FLT1 对安罗替尼的应答 图6. cPLA2 促进调节性 T 细胞浸润与耐药
